Definición, reseña histórica, clasificación, estructura y actividad antimicrobiana.

    Definición de las quinolonas.

Son antibióticos sintéticos que presentan un núcleo base asociado a otro aromático para formar biciclos. También son drogas ácidas que tienen capacidad de quelar ciertos iones como cobre, hierro, zinc, magnesio, calcio y aluminio, lo cual determina ciertas propiedades farmacocinéticas, farmacodinámicas y toxicológicas y son un grupo de antibióticos de amplio espectro. Estas no deben asociarse a antibióticos bacteriostáticos ya que actúan durante la fase de crecimiento bacteriano.

Son un grupo de moléculas químicamente muy heterogéneas, pero que se comportan como bioisósteros. El nombre genérico de quinolona se ha establecido y generalizado para favorecer su comparación, dado que todas tienen un mismo mecanismo de acción.

Las quinolonas actúan inhibiendo enzimas (topoisomerasas) indispensables en la síntesis del ADN. Tienen una actividad bactericida que depende de la concentración. Según el compuesto se emplean en infecciones del tracto urinario, enfermedades de transmisión sexual, osteomielitis crónica, infecciones del tracto respiratorio e infecciones sistémicas graves, entre otras.

    Reseña histórica de las quinolonas.

Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la investigación de antimaláricos.

La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidixico, introducido en 1962 por Lesher y Colaboradores, usada como anti infeccioso. Y para el año de 1964 el ácido nalidixico se usaba en el reino unido para el tratamiento de infecciones urinarias.

A partir del año 1965 con la introducción en la medicina asistencial del                            ácido nalidixico, patentado en 1962, se inicia la terapéutica con los agentes antibacterianos químicamente definidos como quinolonas.

Sin embargo, la importancia de este grupo radica en las modificaciones que a partir de finales de los años 1970 se introdujeron en el núcleo de la molécula de la 4-quinolona y que han originado un gran número de agentes antibacterianos y se han sintetizado y evaluado miles de moléculas con estructuras de estas. Junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, la cinoxacina y el ácido oxolinico integran la primera generación de quinolonas. Fue al final de la década de los años setenta y el inicio de los años ochenta en que aparecen quinolonas con mejor absorción oral y mejor cobertura como: enoxacina (1979), pefloxacina (1979), ofloxacina (1981) y ciprofloxacina (1981).

Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor potencia y espectro antibacteriano que se fue ampliando posteriormente. Con el tiempo surgieron: ciprofloxacina (1987), orfloxacina (1991), enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999) y la gemifloxacina que está siendo investigada.

   Clasificación.

Estas se dividen en 4 generaciones:

Ø  Quinolonas de primera generación.

Serían las moléculas históricamente más antiguas y que definen los núcleos químicos básicos de estos antimicrobianos. Están representadas por Ácido nalidíxico, Ácido oxolínico, Cinoxacina, Ácido piromídico, Ácido pipemídico y Flumequina, caracterizadas estructuralmente por la ausencia de un radical 6-fluoro, con la excepción de Flumequina, y en particular porque químicamente estas moléculas no exhiben una asociación de 6-fluoro con el grupo piperazina en la posición C7. También estas moléculas se caracterizan  por un reducido espectro de actividad y en términos generales, como agentes quimioterapicos que solo son útiles en las infecciones del tracto urinario. Representan fármacos antibacterianos que demostraban una efectividad relativamente baja, ocupando un lugar de menor relevancia en la quimioterapia antibacteriana.

Ø  Quinolonas de segunda generación.

Estas se caracterizan fundamentalmente por la presencia ya constante del flúor en la posición 6 y de piperazina o metil piperazina en la posición 7 del antibacteriano. Siendo la molécula estándar de esta generación la ciprofloxacina, otros miembros son norfloxacina, enoxacina, pefloxacina, Fleroxacina, lomefloxacina, ofloxacina y Rufloxacina. Estas moléculas son utilizadas para una serie de infecciones graves que incluyen cuadros osteoarticulares, digestivos, de tejidos blandos, de infecciones respiratorias e infecciones de transmisión sexual. Fueron reconocidas como un grupo de agentes antimicrobianos de relevantes propiedades terapéuticas en función de:

• Poseer un amplio espectro de actividad antibacteriana.
• Inducir una baja frecuencia de mutaciones espontáneas.
• Presentar elevada biodisponibilidad oral.
• Exhibir una buena distribución tisular obteniendo niveles significativos en los fluidos intersticiales.
• Presentar una adecuada penetración intracelular enmacrófagos                                               y otras células fagocíticas.
• Alcanzar excelentes concentraciones urinarias.

Este grupo de antimicrobianos dio origen a las quinolonas de segunda generación.

Ø  Quinolonas de tercera generación.

Estas son sparfloxacina, levofloxacina, Tosufloxacina, gatifloxacina, Pazufloxacina y grepafloxacina presentan características microbiológicas, además de presentar una actividad levemente superior sobre bacterias anaerobias que sus congéneres de segunda generación. También presentan una serie de propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que, comparativamente a las quinolonas previas, constituyen ventajas significativas como agentes antimicrobianos. Entre las propiedades distintivas más relevantes se encuentran:

• Presentan una disolución rápida en el medio gastrointestinal que se acompaña con una adecuada y rápida absorción en duodeno y yeyuno. La Cmax se obtiene entre 1 y 2 horas. La sparfloxacina es una excepción, absorbiéndose lentamente del tubo digestivo, alcanzando la Cmax en plasma a las 4 horas.
• Presentan grandes volúmenes de distribución, engeneral, superiores a los agentes de segunda generación.
• Alcanzan concentraciones elevadas a nivel tisular pulmonar, renal, endometrial, miometrial, de cuello uterino, de ovario, vesicular y en líquido biliar, significativamente superiores a las plasmáticas.
• Se detectan concentraciones intracelulares muy altas en macrófagos y otras células fagocíticas, varias veces superiores a los niveles plasmáticos.
• La mayoría presenta vidas medias plasmáticas relativamente elevadas, que permiten el empleo de estos agentes en una sola toma diaria.
• Presentan un amplio espectro antimicrobiano con marcada actividad frente a bacterias Gram-positivas y Gram-negativas, incluyendo anaerobios, y agentes patógenos intracelulares. El incremento de la actividad frente a las bacterias Gram-positivas constituye un significativo avance terapéutico de las quinolonas de tercerageneración. Las modificaciones en las estructuras químicas a nivel C-7 y C-5 han determinado estos logros.

Ø  Quinolonas de cuarta generación.

La trovafloxacina, Clinafloxacina, Sitafloxacina, gemifloxacina, y moxifloxacina son de la cuarta generación por su definitiva actividad anti anaerobia, que permitiría utilizarlas en infecciones polimicrobianas como los abdominales y ginecológicas. Aportan unamejora en la actividad frente a grampositivos y además una buena actividad frente a anaerobios

    Estructura química de las quinolonas.

La estructura química está basada en el anillo 4- oxo-l,4-dihidroquinoleína, del que derivan 4 grupos (naftiridina, cinolina, quinoleína y piridopirimidina) según las distintas sustituciones por nitrógeno en los diferentes átomos: posiciones 1 y 8 para la naftiridina, 1 y 2 para las cinolinas, 1 para la quinoleína y 1, 6 y 8 para la piridopirimidina. Las mayores ventajas conseguidas en cuanto a la actividad y el espectro de la molécula se deben a la incorporación de un átomo de flúor en posición 6 y el grupo piperacínico heterocíclico en el 7, que aumentan la actividad antibacteriana y su espectro frente a bacterias grampositivas, Pseudomonas, enterobacterias, etc.

   Actividad antimicrobiana.

Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción de Pseudomonas spp. Y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.

Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias. Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su actividad frente a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.

Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a gramnegativos y microbacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos "atípicos".

Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S. aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.

La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces: Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae. 

Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las nuevas quinolonas. 

Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de anaerobios. 

Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. Ni Nocardia spp. 
Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de: aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio. 

Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o concentración máxima alcanzada. 

Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de gramnegativos. El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces. La magnitud del efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes posológicos.