Fluoroquinolonas, sintesis, mecanismos de resistencia, quinolonas disponibles en el mercado.

    
    Fluoroquinolonas.

Son agentes antimicrobianos sintéticos con un amplio espectro de actividad antibiótica contra bacterias Gram-positivas y Gram-negativas que actúan por la inhibición de ADN girasa o topoisomerasa IV. Estos compuestos son ampliamente usados en la práctica clínica en el tratamiento de infecciones bacteriana que incluyen infecciones respiratorias y del tracto urinario.  Durante los años ochenta, se introdujo un átomo de flúoren la posición 6 y un anillo de piperazina en el carbono 7, originándose nuevas estructuras (ciprofloxacina, ofloxacina, norfloxacina, etc.), las cuales presentaron mejoras tanto en actividad biológica como en propiedades farmacocinéticas (buena absorción oral y amplia distribución tisular); convirtiendo a esta generación de quinolonas en fármacos de primera línea frente a numerosas infecciones y constituyendo un nuevo grupo de agentes antimicrobianos llamados piperazinil fluoroquinolonas o simplemente fluoroquinolonas.

El amplio uso de la fluoroquinolona dentrode la práctica clínica se debe a que son antibióticos de amplio espectro con actividad contra microorganismos Gram negativos, Gram positivos, anaerobios y microbacterias.

Algunas fluoroquinolonas (ciprofloxacina, ofloxacina) son muy activas in vitro contra distintos tipos de mycobacterias (tuberculosis, avium complex, fontuitum leprae); también frente a patógenos del tracto gastrointestinal, incluyendo la E. coli, algunas especies de Salmonellas y Shigellas, la Yersinia enterocolítica y el Campylobacter jejuni. Ciprofloxacina, ofloxacina, temafloxacina y otras 6 fluoroquinolonas son activas contra la Clamidia tracomatis y algunas especies de Legionellas.

En conclusión:Los estudios sobre fluoroquinolonas se han enfocado al descubrimiento de compuestos con mayor actividad antimicrobiana, amplio espectro y con propiedades farmacocinéticas adecuadas para su uso en la medicina. Es necesario continuar estudiando las relaciones estructura-actividad de nuevas fluoroquinolonas para encontrar los parámetros físicos y químicos que ocasionan que estos compuestos sean más potentes y mejor distribuidos en sistemas biológicos. Las fluoroquinolonas representan uno de los grupos antibacterianos de mayor importancia, por lo que se debe continuar realizando investigación tanto desde el punto de vista farmacéutico, como microbiológico y clínico. A pesar de lo anterior, solamente existen unas cuantas rutas metodologías para preparar fluoroquinolonas por lo que es necesario desarrollar nuevas estrategias de síntesis suficientemente sencillas y con una eficiencia tal para ser llevadas a la práctica.

    Síntesis de las fluoroquinolonas.

Las primeras síntesis de quinolonas se realizaron usando la reacción de Gould-Jacobs utilizando como materia prima una anilina clorada. Más adelante se reportó la aplicación de esta reacción a la síntesis de fluoroquinolonas partiendo de anilinas fluoradas. En esta síntesis se hace reaccionar una anilina sustituida con etoximetilenmalonato de dietilo y esto resulta en una secuencia de adición y eliminación para generar un acrilatoque al calentarse a elevadas temperaturas produce una hidroxiquinolina cíclica. Este compuesto se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se hidroliza fácilmente para producir el ácido correspondiente. Existen en la literatura una gran cantidad de reportes en donde se utiliza esta secuencia para preparar fluoroquinolonas con diferentes sustituyentes.

En la metodología descrita por Grohe y Zeilerse parte de un ácido benzoico sustituido que se transforma fácilmente al benzoilacetato de etiloy se hace reaccionar con ortoformiato de trietilo para producir el etoxialqueno correspondiente donde es posible sustituir el grupo etoxi por un grupo amino para producir el intermediarioque puede ser ciclado con una base fuerte generando el anillo de quinolona. Este procedimiento fue originalmente propuesto por investigadores de industrias Bayer y permite la construcción de una gran variedad de fluoroquinolonas con N-sustituyentes de tipo arilo, alquilo y clicloalquilo. Por esto, continúa siendo vigente y ampliamente utilizado aún en nuestros días.

Una modificación descrita por Grohe y Heitzer simplifica esta metodología y permite la conversión de la enaminaal intermediariode una manera más fácil y rápida.

Existen algunos reportes en la literatura sobre la síntesis de fluoroquinolonas utilizando un proceso de ciclación carbonilativa en presencia de catalizadores como Pd, donde se genera un intermediario acil-Paladioque reacciona con nucleófilos débiles para producir el correspondiente cetoéster. Por medio de esta metodología se pueden generar fluoroquinolonas sustituidas en la posición dos, las cuales no se obtienen por otras metodologías.

Es posible preparar quinolonas por el procedimiento reportado por Miyamoto y cols. El anillo heterocíclico de piridina tiene la propiedad que los átomos de halógenos en las posiciones 2 y 6 son muy reactivos. En este caso, se reacciona 2,6-dicloropiridina con una amina cíclica para dar un intermediario que puede entonces ser ciclado e hidrolizado a la fluoroquinolona.

A pesar de la gran importancia en medicina que tienen las fluoroquinolonas solamente se han desarrollado algunas metodologías para prepararlas.

     Síntesis reportada por Koga H. et al.

      Análisis retrosintético:

Síntesis: se parte del benceno para formar la 3-cloro-4-fluoroanilina, que reacciona con el EMME de dietilo para producir el acrilato correspondiente, que por calentamiento, forma un compuesto cíclico. Este compuesto a su vez se hace reaccionar con un agente alquilante y posteriormente se introduce el compuesto heterocíclico nitrogenado, para finalmente hidrolizar y obtener la molécula objetivo.

Síntesis reportada por Grohe y Zeiler.

Análisis retrosintético: Se empieza a desconecta el enlace C-N y se continúa desconectando la amina, para llegar al compuesto 1,3-diCO, que podría desconectarse como tal, pero se respeta la reacción propuesta por sus autores y se genera el malonato de dietilo como intermediario, así como el derivado multihalogenado del cloruro de benzoilo.

 

Síntesis. A partir del benceno se puede obtener el el benzoiloacetato de etilo sustituido con flúor y cloro en las posiciones correspondientes. Este compuesto se hace reaccionar con orto-formiato de trietilo para producir el etoxialqueno correspondiente, en donde es posible sustituir el grupo etoxi por un grupo amino para producir la amina respectiva, el cual es ciclado con una base fuerte a la fluoroquinolona. Como puede observarse  en la reacción de ciclación participan como posibles grupos salientes el flúor, el cloro o el nitro. Este método ha resultado muy versátil, y ha sido utilizado en la síntesis de N-aril  y N-alquil  fluoroquinolonas.

Mecanismos de resistencia de microorganismos a quinolonas fluoradas.

Un punto clave en la resistencia hacia la acción de fluoroquinolonas está relacionado con la ADN girasa, particularmente en su subunidad A. Mutaciones en los genes codificadores de las subunidades A de la girasa o, en menor medida, del área clave de unión en las subunidades B, alteran su estructura y disminuyen su afinidad con el fármaco. De este modo, serán necesarias mayores concentraciones de fármaco para conseguir un mismo efecto sobre la bacteria. La resistencia a quinolonas en microorganismos Gram negativos está básicamente vinculada a determinadas mutaciones en el gen Gyr A, que codifica la subunidad A de la girasa en un área conocida como QRDR (región determinante de resistencia a la quinolona).

Los principales mecanismos de resistencia en microorganismos son cinco: alteración de la Gyr A, alteración de la Gyr B, alteración de la topoisomerasa IV, dificultad de paso del antibiótico a través de la pared bacteriana y exceso de salida por alteración de los mecanismos de flujo externo.

                                              
               
 Quinolonas disponible en el mercado farmacológico.

·         Ácido nalidixico: tabletas de 500 mg.

·         Ácido pipemídico: comprimidos de 200 y 400 mg.

·      Ciprofloxacina: comprimidos de 250 y 500 mg. Ampollas de uso intravenosa de 200   y 400 mg.

·     Levofloxacina: comprimidos de 500 mg y frasco-ampollas de uso intravenosa de 500 mg.

·         Norfloxacina: comprimidos de 400 mg.

·         Pefloxacina: comprimidos y ampollas de uso intravenosa de 500 mg.

·         Moxifloxacina: comprimidos de 400 mg.

·         Ofloxacina: comprimidos de 400 mg.