Características
químicas de las quinolonas que influyen sobre su comportamiento en sistemas
biológicos.
Ø Efecto quelante: las quinolonas poseen una función carboxilato que por sí misma posee la
capacidad de formar sales con iones metálicos. La presencia de un carbonilo en
la posición C3 adyacente al carboxilato hace un efecto quelante en virtud de su
carácter extractor de densidad electrónica, lo cual se combina para formar fuertes quelatos
metálicos. Los quelatos metálicos con los iones de metales
de valencia superior como, por ejemplo, aluminio (III), magnesio (II), calcio (II), hierro (II y
III) y cobre (II), usualmente conlleva a la formación de complejos metálicos
insolubles en agua que pueden interferir con los niveles óptimos de
concentración en sangre de la quinolona.
Efecto quelante de las
quinolonas.
El problema de
la quelatización puede ser evitado administrando conjuntamente un medio ácido
para así prevenir la formación del carboxilato al favorecer la formación de la
forma ácido carboxílico de la función
carboxilato.
Ø Carácter ácido-base: aunque la primera generación de quinolonas contiene un número alto
de ejemplos de moléculas enteramente ácidas y de carácter hidrofóbico, el grueso de las
quinolonas de importancia clínica usadas en la actualidad poseen un carácter anfotérico que muestran una marcada hidrofilicidad. De esta manera, las nuevas quinolonas poseen mínima solubilidad
en disoluciones con pH cercanos o parecidos a los pH neutrales existentes en
los tejidos celulares. Estas quinolonas son sales mucho más solubles en los
extremos del espectro de acidez.
Ø Carácter anfotérico : puede
notarse y deducirse que, en un medio alcalino, la quinolona tiene una carga
negativa que favorece su solubilidad en agua; a medida que se modifica el pH
del medio hacia valores más ácidos, se alcanza el punto isoeléctrico de
la molécula con dos especies cargadas en equilibrio.
Ya
que es deseable suministrar las quinolonas por medio de inyecciones, es común
preparar disoluciones ácidas del antibiótico y suministradas vía infusión, para
que su integración al torrente sanguíneo sea lenta y evitar, así, un dolor o
constricción de canales sanguíneos debido a la posible precipitación de la
quinolona.
Actividad in vitro.
El espectro de la actividad in vitro de las quinolonas ha evolucionado
considerablemente desde la aparición del primer miembro de dicho grupo, el
ácido nalidíxico, que posee una gama esencialmente limitada de actividad contra
algunas especies gramnegativas.En general, las quinolonas son muy eficaces in vitro contra muchas enterobacterias y
bacilos gramnegativos, tales como Neisseria
gonorrheae, meningitis y Moraxella, también son activas contra la Pseudomona aeruginosa, si bien
pueden ser menos activas contra otras especies de Pseudomonas.
Se ha demostrado
que algunos de estos compuestos (norfloxacina, enoxacina) son muy activos
contra el Staphylococcus
aureus y otras cepas de Staphylococcus, también en
algunas especies de Streptococcus y Enterococcus. Barry y col,demostraron que la
levofloxacina es 2 veces más activa que la ofloxacina contra algunas cepas de Streptococcus pneumoniae, otras
de Staphylococcus aureus meticillín resistente, cepas de N. Gonorrhoeae penicillum resistente y algunas variedades de H. influenzae.
Espectro de
actividad.
Las fluoroquinolonas son
claramente más activas frentea bacterias gramnegativas que las primeras
quinolonas como el ácido nalidíxico o el ácido pipemídico. Además, presentan
actividad frente a P. aeruginosa y frente a bacterias grampositivas,
aunque en diferentes grados. Frente a gramnegativos, el más potente en general
es ciprofloxacina. Levofloxacina y sobre todo moxifloxacina tienen claramente
aumentada su actividad frente a grampositivos. Moxifloxacina es además activo
frente a anaerobios, algo frente a los que otras quinolonas tenían limitada
actividad.
Frente a neumococo el más
activo es moxifloxacina. Existen fluoroquinolonas activas frente a algunas microbacterias,
entre las que se incluye Mycobacteriumtuberculosis. Las quinolonas no
son activas frente a Treponemapallidum.
Otras quinolonas.
En un intento de buscar moléculas con mayor actividad biológica,
se descubrieron las 2-piridonas, moléculas que presentan una estructura general
similar al núcleo de las quinolonas, pero en que el nitrógeno de la posición 1
ha sido desplazado y se encuentra
ubicado entre los C4 y C5. Este grupo de moléculas son bioisósteros de las
quinolonas, de la naftiridina y benzoxacinas.
Las 2-piridonas muestran mayor afinidad por topoisomerasas tipo
II, ADN girasa y topoisomerasas IV que las quinolonas, aunque, al igual que
estas la afinidad es mayor por la ADN girasa en gramnegativos y por la
topoisomerasa IV en grampositivos. También se caracterizan por inhibir las
topoisomerasa bacterianas y mantienen muchas de las características químicas de
las quinolonas.
El cambio
en el nitrógeno de la posición 1 reenumera el doble anillo heterocíclico, de
tal manera que la posición 5 pasa a 6, la 6 a 7, la 7 a 8 y la 8 a 9. Dentro de
este grupo el más investigado es ABT-719, destaca por el amplio espectro de
actividad y potencia sobre Gram positivos.
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