Problemas de resistencia, efectos adversos, sustituciones por efectos adversos, farmacocinetica y farmacodinamica.

    Problemas de resistencia a las quinolonas.

El surgimiento y extensión de resistencia a las quinolonas dependerá del patógeno (que sea más o menos sensible de principio), del antibiótico (que sea más o menos activo), del lugar de la infección y la carga bacteriana (a mayor carga bacteriana, mayor probabilidad de surgimiento y posterior selección de mutantes resistentes), de la integridad de los mecanismos de defensa del hospedador y de la dosis usada (adecuada o baja), entre otros factores. En general, cuanta más actividad tiene una quinolona más tarda en aparecer la resistencia clínica. La resistencia se da por pasos, y esto es importante.

    Efectos adversos a las quinolonas.

Las quinolonas son fármacos de seguridad aceptable, especialmente la ciprofloxacina y la levofloxacina,con más de dos décadas de uso a nivel mundial. No obstante, en ese mismo lapso, seis quinolonas fueron retiradas por cuestiones de seguridad, por lo que sus efectos adversos no son banales y deben ser absolutamente tenidos en cuenta.Las quinolonas en general, tienen un perfil de seguridad similar para todos los componentes del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender la droga. 

Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad. 

Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y malestar abdominal. La colitis porClostridium difficile no es común.

Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio, alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas, especialmente en personas con enfermedades previas del Sistema Nervioso  Central: epilepsia, tumores cerebrales, arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de algunos fármacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet.

Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas.

Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. Se han descrito formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes quinolonas. Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con sparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina, por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga.

Por su acción sobre los cartílagos de conjunción están contraindicadas en niños y embarazadas, salvo raras excepciones.

Se han retirado del mercado algunas quinolonas y otras ni siquiera han llegado a causa de problemas de fototoxicidad (Clinafloxacina), toxicidad hepática (Trovafloxacina) o cardíaca (grepafloxacina).

 Sustituciones debido a las modificaciones en las diferentes posiciones por efectos adversos.

Las alteraciones digestivas artropatía no parecen tener relación con las modificaciones químicas de las distintas moléculas. Sin embargo, la cristaluria, las alteraciones neurológicas y la fototoxicidad si están muy relacionadas con estas modificaciones.

Ø  Sustituciones en posición 1: los radicales unidos al nitrógeno de la posición 1 van a influir en la interacción con las xantinas y en la genotoxicidad de las quinolonas. La presencia de radicales pequeños y lineales (ciclopropilo o etilo) aumenta la interacción con las xantinas, pero si el sustituyente es un fluoroetilo o un 2,4-fluorofenilo disminuye el grado de interacción de un 10% a 25% en comparación con el ciclopropilo.

Ø  Sustituciones en las posiciones 3 y 4: aquellos fármacos o compuestos que contengan algunos cationes, como Ca+², Mg+² Fe+², tienden a disminuir su absorción oral, pudiendo conducir a fracasos en el tratamiento.

Ø  Sustituciones en la posición 5: los diferentes radicales en C5 van a afectar en la inducción de fototoxicidad y genotoxicidad. La presencia de un grupo metilo aumenta la fototoxicidad. ej: Grepafloxacina.

Ø  Sustituciones en la posición 7: todos estos efectos: cefaleas, alteraciones del ritmo del sueño, alteraciones del humor, vértigo  e incluso convulsiones, se han relacionado con la unión de las fluoroquinolonas, especialmente por el radical C7, a los receptores gabergicos cerebrales, bloqueando así la unión del GABA.

Ø  Sustituciones en posición 8: los cambios en X8 están relacionados con la genotoxicidad, con la interacción con los antiinflamatorios no esteroideos y con las xantinas en menor medida que los cambios en C7, y fundamentalmente con la fototoxicidad. La mayor fototoxicidad se ha demostrado en la quinolonas que tienen un grupo halogenado en C8.

    Farmacocinética.

Las quinolonas se absorben bien tras administración oral,se distribuyen de manera amplia en los diversos tejidos corporales siendo su biodisponibilidad de buena a excelente, en casi todos los casos superior al 50% y en algunos cercana al 100%.Después de ingerir los fármacos, los alimentos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que se alcanzan las concentraciones máximas. La dosis depende de la quinolona administrada.En las de administración oral e intravenosa, los niveles en suero tras administración oral son parecidos a los que se alcanzan tras administración intravenosa, lo que tiene como ventaja la posibilidad de uso en terapia secuencial.


Las concentraciones máximas en suero son bajas en el caso del ácido nalidíxico, ácido pipemídico y norfloxacina, y de 2-7 mg/l para las de tercera y cuarta generación. Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis, pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y líquido céfalo raquídeo son más bajas que en el suero. Se ha observado penetración de pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis.

La unión a proteínas plasmáticas es baja, en general entré el 20 y el 40%, y se unen principalmente a albúmina. La vida media plasmática varía de 1,5 a 17 horas.

Varias se eliminan mayoritariamente por vía renal (ácido pipemídico, ofloxacina, levofloxacina), otras por vías no renales (moxifloxacina) y otras por ambas vías (norfloxacina, ciprofloxacina).

Ø  Características.

Las quinolonas de primera generación presentan una buena absorción oral, pero los niveles plasmáticos alcanzados son insuficientes para el tratamiento de infecciones sistémicas; como se concentran en el riñón y la orina han resultado útiles para el tratamiento de infecciones del tracto urinario.

Las fluoroquinolonas también se absorben bien por vía oral, presentan baja unión a las proteínas plasmáticas y alcanzan concentraciones superiores a las plasmáticas en bronquios, riñón, pulmón estómago y líquido sinovial, siendo sólo inferiores en el líquido cefalorraquídeo, el tejido adiposo y el ojo. Las fluoroquinolonas atraviesan la placenta y se concentran en el líquido amniótico. Se excretan por la leche, por lo que su administración debe evitarse en la lactancia. La pefloxacina, ciprofloxacina, enoxacina,  lomefloxacina y norfloxacina  se metabolizan en el hígado, por el sistema citocromo P-450. Tanto los metabolitos como la droga sin modificar pueden excretarse a través de la orina y  la bilis, sufrir circulación entero hepática o encontrarse en las heces. Por su parte la oxoflacina y la sparfloxacina son eliminadas sin modificar por la orina.

Ø  Interacciones.

Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se las coadministra por vía oral con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o zinc, presumiblemente debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben escasamente. El sucralfato, que contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de manera similar la absorción de las quinolonas. Si bien al distanciar la toma de antiácidos y quinolonas, puede reducir esa interacción, esta conducta pueda ser no totalmente segura en algún paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan disminuir su acidez gástrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (cimetidina y ranitidina) que sólo pueden retrasar la absorción.

Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína), aunque en distinto grado. Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes medicados con quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina.

Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y fenbufen.

Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que se recomiendan controles frecuentes con INR.

    Farmacodinamia.

Las quinolonas tienen una actividad que depende de la concentración. En los antibióticos cuya actividad depende de la concentración se consideran parámetros importantes para predecir la respuesta antimicrobiana, y en último caso el éxito clínico, el cociente de la concentración máxima en suero (Cmáx) y de la concentración inhibitoria mínima (CIM). Este cociente Cmáx/CIM debe ser superior a 10 para obtenerse la máxima eficacia clínica y la menor selección de resistencia. Otro parámetro farmacodinámico usado es el cociente del área bajo la curva concentración sérica-tiempo y la CIM (AUC/CIM), que debe ser mayor de 125⁷, aunque para neumococo se han propuesto valores mayores de 30⁸.